在药物发现的先导优化阶段进行体外 ADME 筛选，对候选药物的选择产生积极影响，提高了临床试验中的成功概率。由于大多数新的候选药物在临床前和临床研发期间失败，而且药物研发周期的后期可能是一个漫长且昂贵的过程，所以在发现阶段鉴别具有优化 ADME 和药代动力学特性的候选药物的任何手段都将对整个药物发现过程产生重大影响。
专注于提供解决方案，以应对药物代谢和药代动力学（DMPK）问题，并确保客户取得成功
我们的科学家提供了一系列 DMPK 服务，定期进行符合业界标准的体外代谢检测和基于 DDI 的检测，包括高度自动化的 ADME 体外筛选。通过针对 ADME 特性进行优化，我们能够帮助推动您的发现阶段构效关系 (SAR)，同时优化您的受体结合效力和选择性，以更快速地鉴定高质量的候选药物。
代谢稳定性、抑制关键细胞色素 P450 酶的风险评估和细胞渗透性是三项主要的早期靶标到先导 (hit-to-lead) ADME 筛选检测，所有新化学实体 (NCE) 都在行业中进行测试，以优化关键的 ADME 特性。
体外 ADME 筛选服务：早期先导化合物的 ADME 筛选服务包
| 在肝微粒体中的内在清除率检测 |
- 肝微粒体；种别可选
- 典型周转时间为 ≤10 个工作日
- 在 DMSO 中制备 10mM 的供试品
- 在 0.3 µM 孵育底物和阳性对照
- 以 0.25 mg/mL 的蛋白浓度在 HLM 中进行孵育
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- 使用 1mM 辅助因子 (NADPH) 进行孵育
- 孵育时间点 (+NADPH)：0、5、15、30、45 分钟
- 45 分钟阴性对照 (-NADPH) 用于恢复评估
- 通过 LC/MS-MS 进行样本分析和定量
- 交付成果：未按比例缩放的内在清除率，恢复
- 通过电子表格格式提供结果
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| CYP 单浓度鸡尾酒检测（CYP 2C9、2D6、3A4） |
- 人肝微粒体 (HLM)
- 典型周转时间为 ≤10 个工作日
- 在 DMSO 中制备 10mM 的抑制剂
- CYP3A4 – 咪达唑仑 (5µM)、CYP2D6 – 丁呋洛尔 (10µM)、CYP2C9 – 双氯芬酸 (10µM)；作为鸡尾酒孵育底物
- 以 10µM 孵育的供试品和阳性对照抑制物
- 以 0.05 mg/mL 的蛋白浓度在 HLM 中进行孵育
- 使用 1mM 辅助因子 (NADPH) 进行孵育
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- 孵育时间：3 分钟
- LC/MS-MS 分析，每种代谢物使用重标内部标准的鸡尾酒
- 与媒介对照相比，代谢物形成减少，用于计算抑制百分比值
- 通过 LC/MS-MS 进行样本分析和定量
- 交付成果：10µM 时的抑制百分比
- 通过电子表格格式提供结果
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| MDCK II 双向渗透性检测 |
- MDCK II 细胞系（Madin-Darby 犬肾细胞）– Sigma Aldrich (ECACC)
- 典型周转时间为 ≤15 个工作日
- 在 DMSO 中制备 10mM 的供试品
- 一式两份，在 1µM 孵育底物和阳性对照
- 存在环孢素 A（P-gp 抑制物）时在 A:B 和 B:A 中进行孵育
- 以 37°C/ 5% CO2/95% 相对湿度 (RH) 在细胞培养孵育器中进行孵育
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- 孵育 3 小时后从 A:B 板和 B:A 板取样
- 为样本定量准备 9-pt 浓度曲线（2000、1000、500、250、125、62.5、31.3、15.6、7,81nM）
- 右旋糖酐德克萨斯红 (DTR) 用作单层完整性检查
- 通过 LC/MS-MS 进行样本分析和定量
- 交付成果：A:B 和 B:A 方向的 Papp，BA:AB 比值，质量平衡（使用给药前和给药后溶液），细胞渗漏百分比 (% DTR)
- 通过电子表格格式提供结果
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